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    干貨 | 化學原料藥變更分類及研究要求

    發布時間:2021-09-09
    根據國家相關法律法規要求,藥品上市許可持有人(申請人)應當主動開展藥品上市后研究,實現藥品全生命周期管理。鼓勵持有人運用新生產技術、新方法、新設備、新科技成果,不斷改進和優化生產工藝,持續提高藥品質量,提升藥品安全性、有效性和質量可控性。但藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響。
     

     

    藥品某一項變更往往不是獨立發生的,一項變更伴隨或引發其他變更稱之為關聯變更。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響程度可能不同,研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行,同時建議關注多項關聯變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生的疊加影響。 

     

    作者此文重點對化學原料藥變更的分類以及研究要求進行梳理,方便大家對比學習,趕快收藏起來吧!
     

    變更分類
     

    藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產監管事項變更,也就是涉及注冊批件和生產許可證相關事項的變更。依據變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度,將變更劃分為審評類變更,備案類變更和報告類變更。
     


     

    我們常說的藥學變更研究,一般都是針對注冊管理事項發起的變更。本文對原料藥的藥學變更分類和研究進行簡單的介紹。
     

    根據不同時間階段分類:
     
    • 上市后變更:參照《藥品上市后變更管理辦法(試行)》、《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》進行研究。

    • 審評期間變更:參照《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》,審評期間允許進行變更申請,這也是近期變更研究的熱門話題,審評期間的變更需要注意以下方面:

    1. 不影響產品質量   

    2. 僅能提出一次

    3. 參照已上市藥品變更相關指導原則研究及申請

    4. 時限按變更/原申報剩余時間最長計算

    5. 審評期間的變更以補充申請報CDE

    • 狀態為I,未進入審評的原料藥變更:可參照已上市藥品變更研究,當前原料藥受理后即視為啟動審評,暫時沒有途徑遞交資料,后續CDE應該會有新的政策出來。
       

    根據變更對藥品的影響程度分類:
     

    依據變更對藥品安全性、有效性、質量可控性的影響,將藥學變更分為微小變更、中等變更和重大變更,由申請人依據對產品的理解進行評估及相應的研究、申報工作。
     



    變更研究
     

    微小變更:
     


     

    • 工藝變更:

    1. 增加/收嚴過程控制;

    2. 提高起始原料、中間體的質量標準;

    3. 變更試劑、溶劑的質量標準或級別,但不降低質量;

    4. 變更最后一步反應之前生產設備;

    5. 變更最后一步生產設備,且材質、設計和工作原理不變,原料藥關鍵質量不變;

    6. 變更起始原料的供應商,起始原料的合成路線不變,且起始原料的質量不降低。

           研究內容:

    1. 變更情況及原因;

    2. 一批樣品檢驗;

    3. 年報中報告首批樣品的長期穩定性試驗數據。

     

    • 批量變更:生產批量變更在原批準批量的10倍以內(包括10倍)

           研究內容:

    1. 設備對比;

    2. 一批批生產記錄;

    3. 變更前后質量對比研究;

    4. 對 1-3 批樣品進行檢驗。

     

    • 變更包裝材料和容器:

    1. 變更原料藥裝量;

    2. 固體原料藥的包材(包材為A)。

           研究內容:變更前后包材對比。

     

    中等變更:
     


     

    • 工藝變更:

    1. 延長工藝路線,且延長的工藝路線與原起始原料一致;

    2. 變更起始原料的合成路線,起始原料的質量不降低;

    3. 變更最后一步反應之前的工藝步驟中的反應試劑、溶劑種類、生產條件等,但原料藥雜質譜保持一致;

    4. 將返工工藝作為固定的生產步驟納入注冊生產工藝;

    5. 變更起始原料、中間體的質量標準,變更后起始原料、中間體的質量控制水平不得降低;

    6. 變更起始原料的供應商,起始原料的合成路線不變,且起始原料的質量不降低;

    7. 無菌原料藥變更除菌過濾過程的濾過參數/除菌工藝過濾器從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯。

           研究內容:

    1. 變更情況及原因;

    2. 一批批生產記錄;

    3. 質量對比研究,變更前后樣品的雜質譜等一致;

    4. 1-3 批樣品進行檢驗;

    5. 一批樣品加速及長期穩定性考察,提供 3 個月的穩定性研究資料。

     

    • 批量變更:生產批量變更在原批準批量的10倍以上。

           研究內容:設備及工藝對比。

     

    • 變更注冊標準:

    1. 新增檢驗項目;

    2. 在原標準規定范圍內收緊限度;

    3. 注冊標準中文字描述的變更。

           研究內容:

    1. 對質量標準變更合理性進行研究;

    2. 不用提供生產記錄及穩定性數據;

    3. 多批次檢測數據。

     

    • 變更包裝材料和容器:無菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質和/或類型。

           研究內容:

    1. 變更前后包材對比;

    2. 進行包裝工藝驗證(不要求全工藝驗證)。

     

    • 變更有效期和貯藏條件:

    1. 延長藥品有效期;

    2. 縮短藥品有效期。

           研究內容:

    1. 變更情況及原因;

    2. 3 批樣品長期穩定性數據。

     

    重大變更:
     


     

    • 工藝變更:

    1. 變更原料藥合成路線(除路線延長);

    2. 變更起始原料的合成路線,起始原料的質量發生變化;

    3. 變更最后一步反應及之后的生產工藝;

    4. 變更可能影響原料藥關鍵質量屬性的工藝參數;

    5. 在注冊生產工藝中增加重新加工工藝;

    6. 放寬或刪除已批準的起始原料、中間體質量控制和生產過程控制;

    7. 變更原料藥生產工藝中的設備,可能導致原料藥雜質譜或關鍵理化性質發生變化;

    8. 無菌原料藥生產過程變更滅菌/無菌工藝,變更除菌過濾器孔徑;

    9. 其他可能導致原料藥雜質譜和關鍵理化性質與變更前不一致的變更。

           研究內容:

    1. 變更情況及原因;

    2. 變更后的API和中間體結構確證;

    3. 一批批生產記錄;

    4. 質量對比研究;

    5. 3 批樣品檢驗;

    6. 三批樣品加速及長期穩定性考察,3~6個月的穩定性對比研究。

     

    • 變更注冊標準:

    1. 變更檢驗方法;

    2. 放寬控制限度;

    3. 刪除注冊標準中的任何項目。

           研究內容:

    1. 對質量標準變更合理性進行研究;

    2. 3批樣品檢測數據;

       

    • 變更包裝材料和容器:

    1. 變更為全新材料、全新結構、風險度提高的新用途的包裝材料和容器;

    2. 變更納入登記管理的包裝材料和容器,變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態為I。

           研究內容:

    1. 變更前后包材對比;

    2. 進行包裝工藝驗證(不要求全工藝驗證)。

       

    • 變更有效期和貯藏條件:

    1. 變更藥品貯藏條件;

    2. 由于藥品的其他變更導致的有效期變更。

           研究內容:

    1. 變更情況及原因;

    2. 按方案,3 批樣品穩定性,3-6月數據。

     

    除以上變更外,《藥品上市后變更管理辦法(試行)》及《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》對持有人及生產場地的變更流程及研究內容進行了明確的規定。
     

    持有人變更:
     

     
    生產場地變更:
     
     
    • 在同一生產地址內變更非無菌生產步驟:

           研究內容:

    1. 變更的具體情況和原因;

    2. 比較新舊場地生產工藝情況(含設備和工藝);

    3. 對變更后一批樣品進行檢驗,應符合質量標準規定;

    4. 對變更后首批樣品進行長期穩定性考察,并在年報中報告。

           上報:省局

     

    • 在同一生產地址內變更無菌步驟 OR 生產地址變更至另一不同生產地址:

           研究內容:

    1. 變更的具體情況和原因,進行驗證;

    2. 比較新舊場地生產工藝情況(含設備和工藝);

    3. 變更后一批樣品的批生產記錄;

    4. 進行質量對比研究,關鍵理化性質和 雜質譜等應保持一致;

    5. 對變更后三批樣品進行檢驗;

    6. 變更后一批樣品進行加速及長期穩定性考察,提供3個月的穩定性研究資料,并與變更前產品比較,變更后樣品的穩定性應不低于變更前。

           上報:省局

     

    案例分享

     

    案例:某原料藥,由于起始原料供應商不再供貨,對生產工藝的進一步研究及制劑對原料藥質量要求的提高,擬進行一系列變更:

    起始原料變更:


    工藝優化:


    T項目注冊標準變更:


     解析:案例該項目涉及一系列變更,有屬于微小變更的改變后處理溶劑,中等變更的收嚴限度,重大變更的變更最后一步反應參數等,依據 《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》,按照技術要求較高的類別進行研究,故本品按重大變更進行研究,報補充申請,并依據具體變更內容進行針對性研究。需要研究內容如下:
     

    • 對變更前后的路線進行詳細的對比說明

    • 對變更前后的起始物料、中間體、原料藥進行對比研究

    • 進行工藝參數評估,擬定合理參數范圍

    • 對變更后生產的原料藥進行結構確證

    • 進行三批工藝驗證,對所得中間體和原料藥進行全面分析研究,提供3批檢測報告

    • 對變更后三批樣品進行加速及長期穩定性考察,提供3-6個月的穩定性研究資料

     

    變更流程及時限


     
    備注:自備案完成之日起30日內完成對備案資料的審查,必要時可實施檢查與檢驗;審批類變更的補充申請審評時限為六十日;補充申請合并申報事項的,審評時限為八十日;其中涉及臨床試驗研究數據審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為二百日。
     

    主要法律依據:

    《中華人民共和國藥品管理法》.2019.8

    《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》.2010.10

    《藥品注冊管理辦法》.2020.3

    《藥品上市后變更管理辦法(試行)》.2021.1

    《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》.2021.2

    《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》.2021.2

    《藥品生產場地變更研究技術指導原則(征求意見稿)》.2017.10

    《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》.2021.6

    創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則(試行).2021.3
     

    -END-
     

    關于我們:
     

    北京新領先成立于2005年,注冊資金近億元,于2015年實現上交所上市(股票代碼:600222),是一家面向全球提供藥學臨床前研究、臨床 CRO 和CDMO服務的高新技術企業,連續多年被評為“中國醫藥研發公司10強(2019年位列第一)”。 

     

    目前,公司已與國內外上下游500余家企業建立合作關系,其中部分企業為戰略合作關系。累計承接了藥學研發項目400余項、臨床研究項目500余項,申請專利200余項,獲得授權近百項。 

     

    公司從建立伊始就以“是我,讓中國新藥技術和生產工藝與世界同步”作為企業愿景,致力于用創新的研發和服務模式以及信息化技術推動中國醫藥產業發展,縮小與世界先進水平間的差距,讓中國人民早日用上安全藥和良心藥! 

     

    公司總部位于北京中關村高新技術園區,擁有10000平米研發實驗室,同時在鄭州臨空生物園區建立了新藥篩選及檢測平臺、藥物評價平臺(動物房,GLP、AAALAC、CNAS 認證)、大分子中試及大規模生產服務平臺、小分子 CMC 制劑研究生產平臺、細胞技術服務平臺和臨床CRO平臺等六大符合國際標準(FDA、EMA 和 NMPA GMP 標準)的研發平臺,形成“新領先 CXO”全產業鏈服務體系。仿創結合,雙引擎驅動,能夠為客戶提供藥學研發全生命周期的多元化服務。
     


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