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    劃重點:創新藥藥學開發的技術要點考量!

    發布人:藍調 發布時間:2021-08-20

    編者按:

    2015年以來,國家先后發布了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發[2015]44號)、《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字[2017]42號)等鼓勵藥品創新的政策文件,國內創新藥的研發事業快速成長,創新藥的申報數量明顯增加。
     

    2016-2020 國內創新藥IND、NDA申請數量

     

    為促進創新藥研發進程,解決研發過程中存在的可能問題,本文針對創新藥藥學研發策略、各階段技術要點等方面進行討論。
     

    創新藥的定義

    2020年《藥品注冊管理辦法》(總局令第27號):首次明確定義化學藥品注冊分類1類為創新藥,指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物,且具有臨床價值的藥品。

    2020年版《藥品注冊管理辦法》:

    • 將化學藥品分為創新藥、改良型新藥、仿制藥三大類,并明確規定了三類藥物的研發總體要求。

      創新藥應是具有明確臨床價值的全球新藥物,改良型新藥應是具有明顯臨床優勢的全球新藥物,仿制藥應具有與參比制劑一致的質量和療效。

    • 特別明確的支持以臨床價值為導向的藥物創新,為鼓勵真正的創新,  針對不同的申報階段給與相應的政策和技術支持,例如技術指導、溝通交流,優先配置資源,縮短審評時限,溝通交流后補充提交技術資料等,制定了4種給予政策優惠的藥品審評審批程序:

    藥學研究特點

    多年來,國內藥品研發以仿制藥為主,因此不可避免的存在以仿制藥的慣性思維開展創新藥研發的情況:

    • 早期藥學開發工作做得“過多”、“過細”,影響臨床開發的進度;

    • 研究工作缺乏系統研發策略和計劃,不同臨床階段之間的藥學研究工作是割裂的,不同學科之間缺乏溝通協調;

    • 對于風險的識別和控制能力不足。

    〈1〉創新藥與仿制藥具有不同的研發路徑:

    • 創新藥研發是一個探索性的研究過程,是由未知開始,基于未被滿足的臨床需求,開展藥物篩選與發現的研究工作;

    • 仿制藥則是以參比制劑作為研究標桿,目標就是要做到與參比制劑的藥學等同、生物等效。

    〈2〉創新藥與仿制藥具有不同的規律和特點:

    創新藥的藥學研發呈現不同于仿制藥的特有規律和研究特點,具體可歸納為漸進性、不確定性。
     


     

    藥學研發策略

    基于漸進性、不確定性的藥學研發特點,應循序漸進的安排藥學研發工作。

    • 在IND申請階段,主要以臨床試驗受試者的安全性為重要考量;

    • 臨床試驗期間,階段性的藥學研究工作應可支持對應的臨床研究內容,并關注變更前后樣品質量的可銜接性;

    • NDA時再依據數據積累,建立上市藥品質量控制體系。 

    應綜合考慮臨床研究內容來制定藥學研究方案?;谂R床研究的階段(早期臨床研究階段&關鍵臨床研究階段)、受試人群和研究周期(健康受試者&特定受試者)、品種特點(小分子化合物&復雜化合物、普通制劑&特殊制劑)、已暴露的和潛在的風險,藥學研究的內容以及側重點也是有所差異的。 

    此外,應根據藥物開發總體策略制定相應藥學研究計劃,協調開展相關工作,避免藥學研究與其它研究工作割裂進行,同時,藥學內部各專業(合成、制劑、分析)之間也應充分的溝通和配合。

     

    分階段的技術考慮


     

    〈1〉I期臨床的藥學研究:

    對于I期臨床申請,保證受試者的安全是重要的評估標準,藥學研究重點關注與安全性相關的問題,包括雜質、穩定性、無菌制劑的生產條件和滅菌/除菌方法等。 

    由于成藥性尚未確定,該階段的處方工藝一般比較簡單,無需考慮工業化生產的可行性,批量滿足臨床試驗以及后續留樣的需求即可,用于人體試驗樣品的生產應參照《藥品生產質量管理規范》;該階段尚不用執行ICH Q3A和Q3B,雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應的雜質水平;應參照ICH M7,對樣品中可能存在的致突變雜質開展研究控制;已有的穩定性研究數據以及穩定性研究方案應可支持樣品質量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。
     

    〈2〉II/III期臨床的藥學研究:

    對于II/III 期臨床階段,隨著研究的深入,藥學研究內容要比I期豐富很多,安全性依然是藥學評估的重點,包括持續更新的與安全性相關的問題,如雜質、穩定性等方面的數據;隨著批量的放大,需要考慮工藝放大的可行性,逐步完善處方工藝;積累與有效性相關的信息,如晶型、粒度、釋放行為等;基于歷史批次(尤其是安全性試驗批次、關鍵臨床試驗批次)生產信息、質量特性、穩定性研究結果等,完善質量標準、包裝、貯藏條件等。
     

    〈3〉NDA的藥學研究:

    對于 NDA,藥學研究需要遵循國內及ICH等已發布的相關技術指導原則。藥學研究的重點是基于歷史批次的生產數據和批分析數據,對上市藥品質量控制體系進行全面評估,確保擬上市的藥品具有與關鍵臨床試驗樣品一致的/持續穩定的質量。

    仿制藥可參考原研產品的相關信息建立質控要求,而創新藥則需要根據研發過程中積累的試驗數據來建立藥品有效安全性與產品質量的關聯,因此需要注意試驗數據的完整、詳實,特別是關鍵Ⅲ期臨床批次的數據。

    ※ 應特別關注與藥品安全有效性相關的關鍵質量屬性,例如有關物質、粒度、晶型、溶出行為等,要注意臨床前安全性批次、臨床試驗批次、商業批、穩定性批次產品質量的相關性。

     

    創新藥研發過程中的變更

    在創新藥的研發過程當中,變更是一個永恒的主題,是不可避免的。但這并不意味著,在每個研究階段都頻繁的發生變更,變更一般主要是發生在I、II期臨床研究階段。

    因為III期是全面的驗證藥品安全性、有效性的關鍵臨床試驗,越是后期的變更對產品開發的影響就越大,需要開展的研究驗證工作就越多,因此對于創新藥藥學開發計劃的制定,無論是從時間成本、還是經濟成本的角度來考慮,一般不會把重大的變更放到后期來做。

    應盡量避免III期臨床期間發生影響產品質量的重大變更,在這個階段即使需要變更,一般也都是一些小的調整,例如,工藝的微調、優化質量標準、嚴格貯存條件等。 

    應結合品種特點和變更內容、遵循風險評估的思路,評估變更對樣品質量的影響,以及進一步的對臨床試驗受試者安全性、臨床試驗結果科學性的可能影響。同樣,評估時應充分考慮變更的階段、受試人群、品種特點、認識的局限性等。根據影響的大小,可將變更分為重大變更和一般變更,重大變更應提出補充申請,一般變更可體現在安全性更新報告中。
     

    結語:創新藥研發有其自身規律和研發思路,研究工作應按照其規律有序開展。在創新藥的開發過程中,安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因,藥學研究的目的是要支持其安全性和有效性的評價,為臨床研究、動物研究提供恰當的研究用樣品。應根據產品的整體開發策略、品種特點,基于藥學研究的漸進性、不確定性的特點,科學合理的針對性制定藥學研究方案。
     

    -END-
     

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    北京新領先(股票代碼:600222)成立于2005年,是一家面向全球提供藥學臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務的高新技術企業,連續多年被評為“中國醫藥研發公司10強(2019年位列第一)”。公司總部位于北京中關村高新技術園區,同時在鄭州臨空生物園區建立了新藥篩選及檢測平臺、藥物評價平臺(動物房,GLP、AAALAC、CNAS認證)、大分子中試及大規模生產服務平臺、小分子CMC制劑研究生產平臺、細胞技術服務平臺和臨床CRO平臺等六大符合國際標準(FDA、EMA和NMPA GMP標準)的研發平臺,形成“新領先CXO”全產業鏈服務體系。仿創結合,雙引擎驅動,能夠為客戶提供藥學研發全生命周期的多元化服務。


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